Биологични

Стара идея, нова адаптация на биологичните продукти
Биологичните продукти не са нови; разработването на човешки хормон на растежа, инсулин и агенти, стимулиращи червените кръвни клетки, се случи преди десетилетия, но целите се увеличиха експоненциално с нова генетична информация и ново разбиране на субклетъчните каскади и болестните процеси. Научните области, използвани при разработването на биологични продукти, включват геномика и протеомика, както и технологии за микрочипове, клетъчни култури и моноклонални антитела.

Увеличаването на знанията за генетиката и клетъчните процеси води до потенциални нови биологични (и лекарствени) цели на всяка стъпка в процеса на производство на протеини. Това води до нови терапии, които от своя страна водят до ново разбиране на болестите.

Биологиците са идентифицирали нови цели за лечение на анемия, кистозна фиброза, дефицит на растеж, диабет, хемофилия, хепатит, генитални брадавици, отхвърляне на трансплантант и рак. Биологиците предсказват генетична предразположеност към заболявания като болестта на Паркинсон. Нелекарствените биологични продукти включват култивирани тъкани и супресанти на имунната система за трансплантация и растежни фактори за възстановяване на тъкани за лечение на състояния като диабетни язви на краката.

Както при лекарствата с малка молекула, изследванията и разработването на биологични продукти са скъпи и рискови, често завършващи с неуспех. Докато фармацевтичните компании са насочени към най-често срещаните заболявания и състояния, биотехнологичните са склонни да се насочват към по-трудни за лечение популации, които биха били твърде малки, за да могат фармацевтичните компании да възстановят разходите за разработване на лекарства. И все пак, по-новите биологични продукти също са насочени към широко разпространени заболявания, с дълбоки последици: лекарство, което струва $20,000 на година, което е полезно за 1 човек на 100,000 има много по-малък ефект върху цената на здравния план структура от $5,000-лекарство на година, което е полезно за 1 на 100 души.

Много от следващите блокбъстъри може да са биологични. Две антидиабетни лекарства, Symlin (прамлинтид ацетат) и Exenatide (синтетичен екзендин-4), отговарят на определението за биологично средство. Същото правят и моноклоналните антитела и инхибиторите на TNF, както и инхибиторите на ангиогенезата - като новоиздадените Avastin (бевацизумаб) и Erbitux (цетуксимаб).

Органичен произход на биологичните продукти
Понастоящем няма лесен начин за дефиниране на всички лекарства, за които се съобщава, че са биологични. Има множество фракции, които искат да дефинират биологичните продукти по различни начини. Някои биха приложили стриктна дефиниция на биологичните продукти, която диктува, че тези продукти споделят две критични черти, които отличават техния физически състав от химически получените лекарства: само живи системи могат да ги произвеждат, а биологичните продукти са относително големи молекули с присъща хетерогенна структура, която може да съдържа стотици аминокиселини.

Някои групи биха разширили определението за биологични продукти, за да включат всяко вещество, съставено от органични молекули, без значение колко малки са. Трети смятат, че всеки биологично получен продукт може да се нарече биологичен, а още повече смятат, че всяка сложна молекула - без значение как е произведена - трябва да бъде в този клас. Други ще включват вещества, които се създават в други организми, но не са много сложни, като естрогенните хормони, извлечени от урината на бременна кобила (Premarin).

Без значение каква дефиниция се използва, тя вероятно ще трябва да бъде модифицирана, когато нови продукти се пуснат на пазара. С няколко изключения, тази статия ще използва определението, че биологичните продукти са създадени или от микроорганизъм, или от клетка на бозайници и са големи сложни молекули, повечето от които са протеини или полипептиди.

Процесът на производство на химически лекарства е сравнително добре дефиниран, което позволява тези лекарства да се произвеждат в еднакви големи количества. Биологичните продукти обаче имат сложен производствен процес, който има тенденция да дава малки количества. Трудно е да се увеличат биологичните продукти от лабораторни количества, използвани за ранен анализ и предклинични тестове, до по-големи партиди и да се поддържа чистотата на продукта и еквивалентността на партидите.

Биологичните продукти често са изключително чувствителни към физически условия (температура, сили на срязване, химическа фаза и светлина) и ензимно действие. Те обикновено изискват сложни биотестове за освобождаване на партиди и оценка на стабилността, а не химически тестове за идентичност и чистота.

Как действат биологичните продукти
Терапевтичната цел на биологичното лекарство винаги е ген или протеин. Фактът, че генетичната информация се декодира по подобен начин сред всички клетки, независимо от видовете, позволява на хората да изследват генната функция в червеи или риби зебра.

Рекомбинантната ДНК, важен процес за производство на биологични продукти, изисква изолиране на ДНК от човешки клетки и потенциално модифициране на този ДНК сегмент, вмъкването му в бактерия или клетка на бозайник и получаване на този организъм или клетка да го експресира. В процеса на развитие са включени няколко стъпки: локализиране на гени, които кодират протеини, клониране на гени, възпроизвеждане на протеини, свързани с гените, определяне на ролята на протеините в болестния процес и след това разработване на потенциална терапия.

Всички нови протеини, които са идентифицирани, се подлагат на серия от клетъчни анализи, предоставящи информация за това как специфичен протеин променя биологичен процес. Биотестовете за определяне на ефективността използват биологични индикатори на живи организми или тъкани. Те могат да включват клетъчно-базирани тъканни култури, технология за експресия на микрочипове, нокаутни животински модели, трансгенни животински модели и технология за антитела или антитела (напр. диагностично характеризиране на антитела).

Има по-голям потенциал за имунни реакции към биологични, отколкото към химически лекарства. Молекулите в химическите лекарства са твърде малки, за да се считат за имуногенни и обикновено не се разпознават от имунната система като "нашественици". С биологичните продукти, в зависимост от лекарството, човешката имунна система може бързо да идентифицира молекулата и след това да създаде имунен отговор, за да изчисти голяма молекула, която счита за чуждо вещество. Това може да унищожи — или в редки случаи да засили — активността на биофармацевтика.

Почти всички биологични продукти могат да индуцират производството на антитела, въпреки че повечето антитела имат доброкачествени клинични последици. Антителата могат да бъдат причинени от малки замърсени фрагменти, контакт със серума на пациента или ензимни каскади след дозиране.

Комплексно производство на биологични препарати
Чупливостта на биологичните макромолекули и чувствителността на живите клетки, които произвеждат биологични продукти, придават сложни производствени изисквания за ферментация, асептична обработка, съхранение и тестване. Въпреки че активната съставка на химическо фармацевтично средство обикновено е уникална молекула, подложена на добре установени аналитични тестове, за биологичните продукти активният компонент често е част от голяма макромолекула. Тази макромолекула от своя страна е модификация на оригиналния протеин или полипептид и други биологични вещества, които може да не са ясно характеризирани. Протеиновите и полипептидните продукти могат да съдържат променливи комплекси, което означава, че имат променлив брой идентични компоненти в молекулите. Освен това биологичните продукти може да имат разлики в техните повърхностни захари (гликозилиране) или модели на сгъване, в зависимост от това как се произвеждат. При биологичните продукти също има потенциал за микробиологично замърсяване на изходните материали.

Тъй като биологичните продукти често са хетерогенни в наличните молекули и/или полипептиди, те имат профил на примеси, който зависи от — и може да варира в зависимост от — процесите, използвани за направата и тестването на всяка партида. При биологичните продукти протеиновият микс трябва да бъде дефиниран и активният агент и поддържащите агенти трябва да бъдат характеризирани. С други думи, не е необходимо продуктът да бъде хомогенен, ако биологичното действа чрез молекулярна група. Кръвта, например, е биологично вещество (според класификацията на Администрацията по храните и лекарствата на САЩ), което не е съставено от една единствена молекула.

Това не означава, че липсват мерки за контрол на качеството при производството на биологични продукти; всъщност е точно обратното. Типичният производствен процес за химическо лекарство може да съдържа 40 до 50 критични теста. Процесът за биологичен продукт може да съдържа 250 или повече. Биологичното производство използва специализирани процеси, които не винаги приличат на съоръжения, машини или оборудване, използвани за производство на химически лекарства. Изграждането и валидирането на нови съоръжения е непропорционално скъпо и също отнема много време. Това помага да се обясни глобалният недостиг на капацитет за биопроизводство и разликата в цената между биологичните и химическите лекарства.